Aktualności

Identyfikacja utleniającego środka wymywanego z gumowego korka strzykawki klinicznej

Jednorazowe materiały polimerowe są coraz częściej stosowane na różnych etapach przetwarzania biofarmaceutycznego.Można to przypisać głównie ich szerokiemu zakresowi zastosowań i związanej z nimi elastyczności i możliwości adaptacji, a także ich stosunkowo niskim kosztom oraz temu, że nie jest wymagana walidacja czyszczenia.[1][2]

Ogólnie rzecz biorąc, w normalnych warunkach stosowania migrujące związki chemiczne określa się jako „substancje wymywalne”, podczas gdy związki migrujące w nadmiernych warunkach laboratoryjnych są często określane jako „substancje ekstrahowane”.Występowanie substancji wymywalnych może być szczególnie niepokojące w przemyśle medycznym, ponieważ białka terapeutyczne są często podatne na modyfikacje strukturalne, potencjalnie spowodowane obecnością zanieczyszczeń, jeśli zawierają one reaktywne grupy funkcyjne.[3] [4]Wymywanie z materiałów do podawania można uznać za ryzykowne, chociaż czas kontaktu może nie być bardzo długi w porównaniu z długotrwałym przechowywaniem produktu.[5]
W odniesieniu do wymogów regulacyjnych tytuł 21 amerykańskiego Kodeksu przepisów federalnych stanowi, że sprzęt produkcyjny[6], a także zamknięcia pojemników[7] nie mogą zmieniać bezpieczeństwa, jakości ani czystości leku.W związku z tym, aby zapewnić jakość produktu i bezpieczeństwo pacjentów, występowanie tych zanieczyszczeń, które mogą pochodzić z ogromnej ilości materiałów mających kontakt z DP, musi być monitorowane i kontrolowane na wszystkich etapach przetwarzania, podczas produkcji, przechowywania i końcowego podawania.
Ponieważ materiały do ​​podawania są ogólnie klasyfikowane jako wyroby medyczne, dostawcy i producenci często określają i oceniają występowanie migracji chemicznych w zależności od zamierzonego zastosowania konkretnego produktu, np. w przypadku worków infuzyjnych tylko roztwór wodny zawiera np. 0,9% (w /v) Bada się NaCl.Jednakże wcześniej wykazano, że obecność składników preparatu o właściwościach solubilizujących, takich jak samo białko terapeutyczne czy niejonowe środki powierzchniowo czynne, może zmienić i zwiększyć tendencję do migracji związków niepolarnych w porównaniu z prostymi roztworami wodnymi.[7][8] ]
Celem niniejszego projektu była zatem identyfikacja związków potencjalnie wymywających z powszechnie używanej strzykawki klinicznej.Dlatego przeprowadziliśmy symulowane badania wymywania w trakcie użycia, stosując wodny 0,1% (w/v) PS20 jako roztwór zastępczy DP.Otrzymane roztwory substancji wymywanych analizowano standardowymi metodami analitycznymi dotyczącymi substancji ekstrahowalnych i substancji wymywanych.Elementy strzykawki zdemontowano w celu zidentyfikowania głównego źródła uwalniającego się wymywacza.[9]
Podczas badania wymywania w trakcie użycia na klinicznie używanej jednorazowej strzykawce do podawania z certyfikatem CE, wykryto potencjalnie rakotwórczy41 związek chemiczny, mianowicie 1,1,2,2-tetrachloroetan w stężeniach powyżej progu oceny analitycznej pochodzącego z ICH M7 (AET ).Rozpoczęto dokładne badanie w celu zidentyfikowania zawartego w nim gumowego korka jako głównego źródła TCE.[10]
Rzeczywiście, mogliśmy jednoznacznie wykazać, że TCE nie ulega wypłukaniu z gumowego korka.Dodatkowo eksperyment wykazał, że z gumowego korka wypłukuje się nieznany dotąd związek o właściwościach utleniających, który jest w stanie utlenić DCM do TCE.[11]
W celu zidentyfikowania związku ługującego, korek gumowy i jego ekstrakt scharakteryzowano różnymi metodami analitycznymi. Zbadano różne nadtlenki organiczne, które można zastosować jako inicjatory polimeryzacji podczas produkcji materiałów z tworzyw sztucznych, pod kątem ich zdolności do utleniania DCM do TCE. W celu jednoznacznego potwierdzenia nienaruszonej struktury Luperox⑧ 101 jako utleniającego, wymywalnego związku przeprowadzono analizę NMR.Metanolowy ekstrakt kauczukowy i metanolowy standard odniesienia Luperox 101 odparowano do sucha.Pozostałość rekonstytuowano w metanolu-d4 i analizowano metodą NMR.W ten sposób potwierdzono, że inicjator polimeryzacji Luperox⑧101 jest utleniającym środkiem wymywanym z gumowego korka jednorazowej strzykawki.[12]
Celem niniejszego badania, autorzy mają na celu podniesienie świadomości na temat skłonności do wymywania środków chemicznych z klinicznie stosowanych materiałów do podawania, szczególnie w odniesieniu do obecności „niewidocznych”, ale wysoce reaktywnych środków chemicznych wymywających.Monitorowanie TCE może zatem stanowić wszechstronne i wygodne podejście do monitorowania jakości DP na wszystkich etapach przetwarzania, przyczyniając się w ten sposób do bezpieczeństwa pacjentów.[13]

Bibliografia

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Technologie jednorazowego użytku do produkcji biofarmaceutycznej.Trendy Biotechnologia.2013;31(3):147-154.

[2] Lopes AG.Jednorazowe zastosowanie w przemyśle biofarmaceutycznym: przegląd obecnego wpływu technologii, wyzwań i ograniczeń.Proces Bioprodu Żywnościowego.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. Instytut Badań nad Jakością Produktu (PQRI) podejmuje inicjatywy grupy roboczej w zakresie substancji wymywalnych i ekstrahowalnych na rzecz produktów leczniczych do stosowania pozajelitowego i okulistycznego (PODP).PDA] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

[4] Wang W, Ignatius AA, Thakkar SV.Wpływ zanieczyszczeń resztkowych i zanieczyszczeń na stabilność białek.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Ilościowa charakterystyka substancji wymywanych w procesach biofarmaceutycznych.Eur J Pharmaceut Sci.2020;143:1 05069.

[6] Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków, FDA.21 CFR Sec.211.65, Budowa sprzętu.Zmieniono na dzień 1 kwietnia 2019 r.

[7] Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków, FDA.21 CFR Sec.211.94, Pojemniki i zamknięcia na produkty lecznicze.Zmieniono na dzień 1 kwietnia 2020 r.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Zastosowanie binarnych roztworów modelowych etanol/woda do naśladowania interakcji pomiędzy materiałem z tworzywa sztucznego a preparatami farmaceutycznymi.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] Grupa Operacyjna BioPhorum BPOG.Przewodnik po najlepszych praktykach w zakresie badania substancji ekstrahowalnych polimerowych komponentów jednorazowego użytku stosowanych w produkcji biofarmaceutycznej.BioPhorum Operations Group Ltd (publikacja internetowa);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Kluczowe interakcje środków powierzchniowo czynnych w terapeutycznych preparatach białkowych: przegląd.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych, Agencja ds. Żywności i Leków, FDA, Centrum Oceny i Badań Leków CDER, Centrum Oceny i Badań Biologicznych CBER.Poradnik dla przemysłu – ocena immunogenności

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.Wpływ powierzchni i substancji wymywanych na stabilność biofarmaceutyków.J Pharmaceut Sci.2011;100 (10):4158- -4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.Degradacja polisorbatów 20 i 80 i jej potencjalny wpływ na stabilność leków bioterapeutycznych.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.